Ngay từ thuở nhỏ, Lê Thị Lựu đã bị kém sức khỏe, đến mức lúc đó gia đình định đem cho,[lower-alpha 10] tuy nhiên may mắn bà đã được một ông lang từ Quảng Yên đến chữa khỏi bằng ngoại khoa.[12] Trong năm 1936–1938, khi còn đang ở Sài Gòn, Lê Thị Lựu từng bị mắc phải bệnh lao và phải trở ra Hà Nội chữa trị, có lúc tưởng như đã chết.[29][32] Thậm chí lúc đó có báo đã đăng bài "Khóc người nữ họa sĩ xấu số"[12] và một vài tờ báo khác mà khi đó chính bà đọc có tin: "Hỡi ôi, cô Lê Thị Lựu đã chết rồi".[29] Vào năm 1978, Lê Thị Lựu đã ngã thang, cột sống bị chùn.[41] Từ năm 1979, bà mắc bệnh rối loạn nhịp tim[21] và thỉnh thoảng lên cơn đau nặng. Trong thời gian này mắt bà cũng dần kém và không còn lái xe được nữa. Tuy vậy, đến năm 1986, khi này Lê Thị Lựu đã 75 tuổi, bà vẫn tiếp tục vẽ tranh bất chấp sức khỏe đã trở nên suy nhược.[12] Vào ngày 30 tháng 5 năm 1988, bà nhập viện ở Antibes để bác sĩ kiểm tra lại bệnh tim.[12] Dù đã được kiểm tra xong và dự kiến bà sẽ ra viện vào ngày 5 tháng 6 cùng năm, nhưng đột ngột vào tối cùng mùng 4 tháng 6 bà đã bị xuất huyết não[12][24][30] và đến ngày 6 tháng 6 năm 1988 thì qua đời.[12][24] Trong những ngày cuối đời, bà đã được gặp nhà phê bình Thụy Khuê, và chính Thụy Khuê cũng là người cùng ông Tân mặc quần áo cho Lê Thị Lựu sau khi nữ họa sĩ mất.[24]